สแตนเลส 347 / 347H ท่อขดลวดเชื่อมส่วนประกอบ zhemical บทบาทของคอมเพล็กซ์ dystrophin glycoprotein ในการถ่ายโอนกลไกของเซลล์กล้ามเนื้อ

ขอขอบคุณที่เยี่ยมชม Nature.comคุณกำลังใช้เวอร์ชันเบราว์เซอร์ที่มีการรองรับ CSS แบบจำกัดเพื่อประสบการณ์ที่ดีที่สุด เราขอแนะนำให้คุณใช้เบราว์เซอร์ที่อัปเดต (หรือปิดใช้งานโหมดความเข้ากันได้ใน Internet Explorer)นอกจากนี้ เพื่อให้มั่นใจว่าได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่อง เราจะแสดงไซต์โดยไม่มีสไตล์และ JavaScript
แถบเลื่อนแสดงสามบทความต่อสไลด์ใช้ปุ่มย้อนกลับและปุ่มถัดไปเพื่อเลื่อนไปตามสไลด์ หรือใช้ปุ่มตัวควบคุมสไลด์ที่ส่วนท้ายเพื่อเลื่อนไปตามแต่ละสไลด์

Dystrophin เป็นโปรตีนหลักของ dystrophin-glycoprotein complex (DGC) ในกล้ามเนื้อโครงร่างและ cardiomyocytesDystrophin ผูกแอกตินโครงร่างโครงร่างกับเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM)การแตกของการเชื่อมต่อระหว่างเมทริกซ์นอกเซลล์และโครงร่างโครงกระดูกภายในเซลล์อาจส่งผลร้ายแรงต่อสภาวะสมดุลของเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่างซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของกล้ามเนื้อจำนวนหนึ่งนอกจากนี้ การสูญเสีย DGCs การทำงานยังนำไปสู่ภาวะคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัวแบบก้าวหน้าและการเสียชีวิตก่อนวัยอันควรไดสโตรฟินทำหน้าที่เป็นสปริงโมเลกุล และ DHA มีบทบาทสำคัญในการรักษาความสมบูรณ์ของซาร์โคเลมมายิ่งไปกว่านั้น มีหลักฐานสะสมที่เชื่อมโยง DGC กับการส่งสัญญาณเชิงกลไก แม้ว่าบทบาทนี้จะยังคงเข้าใจได้ไม่ดีก็ตามบทความทบทวนนี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้มุมมองที่ทันสมัยของ DGC และบทบาทของพวกเขาในการถ่ายทอดทางกลก่อนอื่นเราจะหารือเกี่ยวกับความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างกลไกและการทำงานของเซลล์กล้ามเนื้อ จากนั้นทบทวนการวิจัยล่าสุดเกี่ยวกับบทบาทของคอมเพล็กซ์ dystrophin glycoprotein ในการถ่ายทอดทางกลไกและการบำรุงรักษาความสมบูรณ์ทางชีวกลศาสตร์ของเซลล์กล้ามเนื้อในที่สุด เราทบทวนวรรณกรรมปัจจุบันเพื่อทำความเข้าใจว่าการส่งสัญญาณ DGC ตัดกันอย่างไรกับวิถีทางกลไกเพื่อเน้นจุดแทรกแซงที่อาจเกิดขึ้นในอนาคต โดยเน้นไปที่คาร์ดิโอไมโอแพทีโดยเฉพาะ
เซลล์อยู่ในการสื่อสารอย่างต่อเนื่องกับสภาพแวดล้อมระดับจุลภาค และการเจรจาสองทางระหว่างเซลล์เหล่านี้มีความจำเป็นสำหรับการตีความและการบูรณาการข้อมูลทางชีวกลศาสตร์ชีวกลศาสตร์ควบคุมเหตุการณ์สำคัญที่ตามมา (เช่น การจัดเรียงไซโตสเกเลทัลใหม่) โดยการควบคุมฟีโนไทป์ของเซลล์โดยรวมในอวกาศและเวลาหัวใจสำคัญของกระบวนการนี้ในคาร์ดิโอไมโอไซต์คือบริเวณกระดูกซี่โครง ซึ่งเป็นบริเวณที่ซาร์โคเลมมาเชื่อมต่อกับซาร์โคเมียร์ที่ประกอบด้วยอินทิกริน-ทาลิน-วินคูลิน และดิสโทรฟิน-ไกลโคโปรตีน (DGC) เชิงซ้อนการยึดเกาะโฟกัส (FA) แบบแยกส่วนซึ่งติดอยู่กับโครงร่างภายในเซลล์จะแพร่กระจายการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ทางชีวกลศาสตร์และชีวเคมีที่ควบคุมความแตกต่าง การแพร่กระจาย การสร้างอวัยวะ การย้ายถิ่น การลุกลามของโรค และอื่นๆการแปลงแรงทางชีวกลศาสตร์เป็นการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีและ/หรือ (เอพิ) เรียกว่า การถ่ายโอนทางกลไก1
เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าตัวรับเมมเบรนอินทิกริน 2 สามารถยึดเมทริกซ์นอกเซลล์ในเซลล์และเป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณทั้งภายในและภายนอกควบคู่ไปกับอินทิกริน DGCs ผูก ECM กับโครงร่างโครงร่างของเซลล์ สร้างความเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างด้านนอกและด้านในของเซลล์ดิสโทรฟินแบบเต็มความยาว (Dp427) แสดงออกเป็นหลักในกล้ามเนื้อหัวใจและกล้ามเนื้อโครงร่าง แต่ยังพบได้ในเนื้อเยื่อของระบบประสาทส่วนกลางด้วย รวมถึงเรตินาและเนื้อเยื่อ Purkinjeการกลายพันธุ์ในอินทิกรินและ DGC คิดว่าเป็นสาเหตุของกล้ามเนื้อเสื่อมและคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัวแบบก้าวหน้า (DCM) (ตารางที่ 1) 5,6โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกลายพันธุ์ของ DMD ที่เข้ารหัสโปรตีน dystrophin ส่วนกลาง DGCs ทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อเสื่อม Duchenne (DMD)DGC ประกอบด้วยคอมเพล็กซ์ย่อยหลายชนิด รวมถึง α- และ β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin และ dystrophin 8
Dystrophin เป็นโปรตีนในโครงร่างของเซลล์ที่เข้ารหัสโดย DMD (Xp21.1-Xp22) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการรักษา DGCDGC รักษาความสมบูรณ์ของซาร์โคเลมมา ซึ่งเป็นพลาสมาเมมเบรนของเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อโครงร่างไดสโตรฟินยังช่วยลดความเสียหายที่เกิดจากการหดตัวโดยทำหน้าที่เป็นสปริงโมเลกุลและโครงนั่งร้านของโมเลกุล9,10ดิสโทรฟินแบบเต็มความยาวมีน้ำหนักโมเลกุลอยู่ที่ 427 kDa อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีโปรโมเตอร์ภายในจำนวนมากใน DMD จึงมีไอโซฟอร์มที่ถูกตัดทอนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติหลายชนิด รวมถึง Dp7111
โปรตีนเสริมได้รับการแสดงให้เห็นว่าถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็นดิสโทรฟิน รวมถึงทรานสดิวเซอร์กลไกที่แท้จริง เช่น นิวรอนไนตริกออกไซด์ซินเทส (nNOS) โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับใช่ (YAP) และคาเวลิน-3 ซึ่งเป็นตัวแทนขององค์ประกอบที่สำคัญของการส่งสัญญาณของเซลล์สารประกอบ 12, 13, 14 นอกเหนือจากการยึดเกาะแล้ว กลไกของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์และเมทริกซ์ ที่เกิดขึ้นจากอินทิกรินและเป้าหมายดาวน์สตรีม คอมเพล็กซ์ทั้งสองนี้แสดงถึงส่วนต่อประสานระหว่าง "ภายใน" และ "ภายนอก" ของเซลล์ .การปกป้องการยึดเกาะโฟกัสเหล่านี้จากการถูกทำลายอย่างผิดปกติมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อพฤติกรรมและการอยู่รอดของเซลล์นอกจากนี้ การสนับสนุนข้อมูลที่ดิสโทรฟินเป็นตัวปรับช่องไอออนที่ไวต่อกลไก ซึ่งรวมถึงช่องที่กระตุ้นการยืดตัว โดยเฉพาะช่อง Ca2+ ชนิด L และช่อง TRPC 15
แม้ว่าดิสโทรฟินมีความสำคัญต่อการทำงานของสภาวะสมดุลของเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่าง แต่กลไกการสนับสนุนที่แม่นยำนั้นยังไม่ชัดเจน โดยเฉพาะบทบาทของดิสโทรฟินและความสามารถในการทำหน้าที่เป็นตัวป้องกันกลไกและตัวป้องกันเชิงกลเนื่องจากการสูญเสีย dystrophin ทำให้เกิดคำถามที่ยังไม่ได้ตอบหลายข้อ รวมถึง: โปรตีนที่มีความไวต่อกลไกเช่น YAP และ AMPK อยู่ผิดตำแหน่งที่ sarcolemma;มี crosstalk กับ integrins สถานการณ์ที่อาจนำไปสู่การถ่ายเทกลไกผิดปกติหรือไม่?คุณลักษณะทั้งหมดเหล่านี้อาจส่งผลต่อฟีโนไทป์ DCM ที่รุนแรงที่พบในผู้ป่วย DMD
นอกจากนี้การเชื่อมโยงของการเปลี่ยนแปลงในชีวกลศาสตร์ของเซลล์กับฟีโนไทป์ DMD โดยรวมมีผลกระทบทางคลินิกที่สำคัญDMD เป็น X-linked กล้ามเนื้อเสื่อมที่ส่งผลกระทบต่อผู้ชาย 1: 3500–5, 000 โดยมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียการเคลื่อนไหวเร็ว (<5 ปี) และ DCM แบบก้าวหน้าพร้อมการพยากรณ์โรคที่แย่กว่า DCM ของสาเหตุอื่น ๆ อย่างมีนัยสำคัญ
ชีวกลศาสตร์ของการสูญเสีย dystrophin ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ และที่นี่เราตรวจสอบหลักฐานที่สนับสนุนความคิดที่ว่า dystrophin มีบทบาทในการปกป้องกลไกอย่างแท้จริง กล่าวคือ การรักษาความสมบูรณ์ของ sarcolemma และมีความสำคัญอย่างยิ่งในการถ่ายโอนทางกลไกนอกจากนี้ เราได้ตรวจสอบหลักฐานที่บ่งชี้ถึง crosstalk ที่สำคัญกับอินทิกริน โดยเฉพาะการจับกับลามิเนต α7β1D ในเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่าง
การแทรกและการลบมีส่วนทำให้เกิดการกลายพันธุ์จำนวนมากใน DMD โดย 72% ของการกลายพันธุ์เกิดจากการกลายพันธุ์ดังกล่าวในทางคลินิก DMD จะแสดงอาการในวัยเด็ก (≤5 ปี) โดยมีความดันเลือดต่ำ มีอาการเชิงบวกของ Gower พัฒนาการล่าช้าของการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุ ภาวะปัญญาอ่อน และกล้ามเนื้อโครงร่างลีบภาวะหายใจลำบากเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตในผู้ป่วย DMD ในอดีต แต่การดูแลแบบประคับประคองที่ดีขึ้น (คอร์ติโคสเตียรอยด์ ความดันทางเดินหายใจเป็นบวกอย่างต่อเนื่อง) ได้เพิ่มอายุขัยของผู้ป่วยเหล่านี้ และอายุเฉลี่ยของผู้ป่วย DMD ที่เกิดหลังปี 1990 คือ 28.1 ปี 20 ,21 ..อย่างไรก็ตาม เมื่ออัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยเพิ่มขึ้น การพยากรณ์โรคของ DCM แบบก้าวหน้าจะแย่ลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับโรคกล้ามเนื้อหัวใจอื่นๆ16 ซึ่งนำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวระยะสุดท้าย ซึ่งปัจจุบันเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิต โดยคิดเป็นประมาณ 50% ของการเสียชีวิตของ DMD17,18
Progressive DCM มีลักษณะพิเศษคือการขยายตัวและความสอดคล้องของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายที่เพิ่มขึ้น การทำให้กระเป๋าหน้าท้องผอมลง การแทรกซึมของไขมันในเลือดเพิ่มขึ้น การทำงานของซิสโตลิกลดลง และความถี่ของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเพิ่มขึ้นระดับของ DCM ในผู้ป่วย DMD แทบจะเป็นสากลในวัยรุ่นตอนปลาย (90% ถึง 18 ปี) แต่มีอยู่ในประมาณ 59% ของผู้ป่วยภายในอายุ 10 ปี8,22การแก้ไขปัญหานี้มีความสำคัญเนื่องจากสัดส่วนการดีดออกของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายลดลงอย่างต่อเนื่องในอัตรา 1.6% ต่อปี23
ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเป็นเรื่องปกติในผู้ป่วย DMD โดยเฉพาะไซนัสอิศวรและกระเป๋าหน้าท้องอิศวร และเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตด้วยโรคหัวใจกะทันหัน22ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเป็นผลมาจากการแทรกซึมของไขมันในเลือด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่องใต้ฐานด้านซ้าย ซึ่งทำให้วงจรย้อนกลับบกพร่อง รวมถึงความผิดปกติของการประมวลผล [Ca2+]i และความผิดปกติของช่องไอออน24,25การรับรู้ถึงการนำเสนอทางคลินิกของหัวใจเป็นสิ่งสำคัญ เนื่องจากกลยุทธ์การรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ อาจทำให้ DCM รุนแรงเริ่มมีอาการช้าลง
ความสำคัญของการรักษาความผิดปกติของหัวใจและการเจ็บป่วยของกล้ามเนื้อโครงร่างแสดงไว้ในการศึกษาที่น่าสนใจซึ่งใช้แบบจำลองเมาส์ของ DMD ที่เรียกว่า mdx26 เพื่อศึกษาผลของการปรับปรุงเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่างโดยไม่ต้องจัดการกับปัญหาหัวใจที่ซ่อนอยู่ใน DMDที่นี่ ผู้เขียนได้แสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของหัวใจเพิ่มขึ้น 5 เท่าอย่างขัดแย้งกันหลังจากการปรับปรุงกล้ามเนื้อโครงร่าง และหนูมีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในส่วนของการดีดออก 26การทำงานของกล้ามเนื้อโครงร่างที่ได้รับการปรับปรุงช่วยให้มีการออกกำลังกายที่สูงขึ้นเพื่อกดดันกล้ามเนื้อหัวใจมากขึ้น ทำให้เสี่ยงต่อความผิดปกติทั่วไปได้มากขึ้นสิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการรักษาผู้ป่วย DMD โดยทั่วไป และข้อควรระวังในการรักษาด้วยกล้ามเนื้อโครงร่างเพียงอย่างเดียว
DGC ทำหน้าที่เพิ่มเติมหลายประการ กล่าวคือ ให้ความเสถียรทางโครงสร้างแก่ซาร์โคเลมมา กลายเป็นโครงสร้างโมเลกุลที่ทำหน้าที่เป็นตัวเชื่อมโยงการส่งสัญญาณ ควบคุมช่องไอออนที่ไวต่อกลไก แกนหลักของการถ่ายโอนกลไกทางกระดูกซี่โครง และมีส่วนร่วมในการส่งผ่านแรงด้านข้างในภูมิภาคของ ซี่โครง (รูปที่ 1b).ไดสโตรฟินมีบทบาทสำคัญในความสามารถนี้ และเนื่องจากมีโปรโมเตอร์ภายในจำนวนมาก จึงมีไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันหลายตัว ซึ่งแต่ละตัวมีบทบาทที่แตกต่างกันในเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันการแสดงออกของเนื้อเยื่อที่แตกต่างกันของไอโซฟอร์มดิสโทรฟินที่แตกต่างกันสนับสนุนความคิดที่ว่าแต่ละไอโซฟอร์มมีบทบาทที่แตกต่างกันตัวอย่างเช่น เนื้อเยื่อหัวใจแสดงความยาวเต็ม (Dp427m) เช่นเดียวกับไอโซฟอร์ม Dp71m ที่สั้นกว่าของดิสโทรฟิน ในขณะที่เนื้อเยื่อโครงกระดูกแสดงเฉพาะส่วนแรกของทั้งสองเท่านั้นการสังเกตบทบาทของแต่ละชนิดย่อยสามารถเปิดเผยได้ไม่เพียงแต่การทำงานทางสรีรวิทยาเท่านั้น แต่ยังรวมถึงกลไกการเกิดโรคของกล้ามเนื้อเสื่อมด้วย
การแสดงแผนผังของดิสโทรฟินแบบเต็มความยาว (Dp427m) และไอโซฟอร์ม Dp71 ที่เล็กกว่าและถูกตัดทอนDystrophin มีสเปกตรัมซ้ำ 24 รายการโดยคั่นด้วยสี่ลูป เช่นเดียวกับโดเมนที่มีผลผูกพันกับแอคติน (ABD) โดเมนที่มีซิสเทอีนมาก (CR) และปลาย C (CT)มีการระบุพันธมิตรที่มีผลผูกพันที่สำคัญ รวมถึงไมโครทูบูล (MTs) และซาร์โคเลมมามีไอโซฟอร์มมากมายของ Dp71, Dp71m หมายถึงเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ และ Dp71b หมายถึงไอโซฟอร์มของเนื้อเยื่อประสาทโดยเฉพาะอย่างยิ่ง Dp71f อ้างถึงไอโซฟอร์มของไซโตพลาสซึมของเซลล์ประสาทb กลุ่ม dystrophin-glycoprotein complex (DHA) ตั้งอยู่ในซาร์โคเลมมาโดยรวมแรงทางชีวกลศาสตร์สลับระหว่าง ECM และ F-actinสังเกต crosstalk ที่อาจเกิดขึ้นระหว่าง DGCs และการยึดเกาะแบบอินทิกริน Dp71 อาจมีบทบาทในการยึดเกาะแบบโฟกัสสร้างด้วย Bioender.com
DMD เป็นโรคกล้ามเนื้อเสื่อมที่พบบ่อยที่สุด และเกิดจากการกลายพันธุ์ใน DMDอย่างไรก็ตาม เพื่อให้เข้าใจถึงบทบาทของสารต่อต้านดิสโทรฟินในปัจจุบันอย่างเต็มที่ สิ่งสำคัญคือต้องวางไว้ในบริบทของ DGC โดยรวมดังนั้น โปรตีนที่เป็นส่วนประกอบอื่นๆ จะถูกอธิบายโดยย่อองค์ประกอบโปรตีนของ DGC เริ่มได้รับการศึกษาในช่วงปลายทศวรรษ 1980 โดยให้ความสนใจเป็นพิเศษกับดิสโทรฟินKoenig27,28, Hoffman29 และ Ervasti30 ค้นพบที่สำคัญโดยการระบุ dystrophin ซึ่งเป็นโปรตีน 427 kDa ในกล้ามเนื้อโครงร่าง
ต่อจากนั้น คอมเพล็กซ์ย่อยอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับดิสโทรฟิน รวมถึงซาร์โคไกลแคน คอมเพล็กซ์ย่อยของเมมเบรนดิสโทรฟิน ดิสเบรวิน และซินโทรฟิน ซึ่งรวมกันเป็นแบบจำลอง DGC ในปัจจุบันในส่วนนี้จะเผยแพร่หลักฐานเกี่ยวกับบทบาทของ DGC ในการรับรู้ทางกลศาสตร์ก่อน ในขณะที่ตรวจสอบส่วนประกอบแต่ละส่วนโดยละเอียด
ไอโซฟอร์ม dystrophin แบบเต็มความยาวที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่างคือ Dp427m (เช่น "m" สำหรับกล้ามเนื้อเพื่อแยกความแตกต่างจากสมอง) และเป็นโปรตีนรูปแท่งขนาดใหญ่ที่มีโดเมนการทำงานสี่โดเมนที่อยู่ใต้ cardiomyocyte sarcolemma โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริเวณกระดูกซี่โครง 29, 32. Dp427m ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน DMD บน Xp21.1 ประกอบด้วย 79 เอ็กซอนที่สร้างขึ้นที่ 2.2 เมกะไบต์ จึงเป็นยีนที่ใหญ่ที่สุดในจีโนมของเรา8
โปรโมเตอร์ภายในหลายตัวใน DMD ผลิตไอโซฟอร์มดิสโทรฟินที่ถูกตัดทอนหลายอัน ซึ่งบางส่วนเป็นไอโซฟอร์มเฉพาะของเนื้อเยื่อเมื่อเปรียบเทียบกับ Dp427m แล้ว Dp71m ถูกตัดทอนลงอย่างมากและไม่มีโดเมนซ้ำสเปกตรัมหรือโดเมน ABD ของเทอร์มินัล Nอย่างไรก็ตาม Dp71m ยังคงรักษาโครงสร้างการรวมของเทอร์มินัล C ไว้ใน cardiomyocytes บทบาทของ Dp71m นั้นไม่ชัดเจน แต่มีการแสดงการแปลใน T tubules โดยบอกว่ามันอาจช่วยควบคุมการมีเพศสัมพันธ์แบบกระตุ้นและการหดตัว 33,34,35สำหรับความรู้ของเรา การค้นพบ Dp71m ในเนื้อเยื่อหัวใจเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับความสนใจเพียงเล็กน้อย แต่การศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่ามันเกี่ยวข้องกับช่องไอออนที่กระตุ้นการยืดตัว และ Masubuchi แนะนำว่ามันอาจมีบทบาทในการควบคุมของ nNOS3336. ในการทำเช่นนั้น Dp71 ได้รับความสนใจอย่างมากในด้านประสาทสรีรวิทยาและการวิจัยเกล็ดเลือด ซึ่งอาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับบทบาทในคาร์ดิโอไมโอไซต์
ในเนื้อเยื่อประสาท ไอโซฟอร์มของ Dp71b แสดงออกอย่างเด่นชัด โดยมีรายงานไอโซฟอร์ม 14 แบบการลบ Dp71b ซึ่งเป็นตัวควบคุมสำคัญของ aquaporin 4 และ Kir4.1 โพแทสเซียมแชนเนลในระบบประสาทส่วนกลาง แสดงให้เห็นว่าสามารถเปลี่ยนแปลงความสามารถในการซึมผ่านของอุปสรรคในเลือดและสมองเมื่อพิจารณาถึงบทบาทของ Dp71b ในการควบคุมช่องไอออน Dp71m อาจมีบทบาทคล้ายกันใน cardiomyocytes
การมีอยู่ของ DGC ในปมประสาทกระดูกซี่โครงบ่งบอกถึงบทบาทในการถ่ายโอนทางกลทันที และแน่นอนว่ามันแสดงให้เห็นว่าสามารถแปลร่วมกับสารเชิงซ้อนอินทิกริน-ทาลิน-วินคูลินได้ 41ยิ่งไปกว่านั้น เนื่องจากส่วนของกระดูกซี่โครงเป็นจุดเน้นของการถ่ายโอนกลไกตามขวาง การแปล Dp427m เป็นภาษาท้องถิ่นจึงเน้นย้ำถึงบทบาทในการปกป้องเซลล์จากความเสียหายที่เกิดจากการหดตัวนอกจากนี้ Dp427m ยังโต้ตอบกับแอคตินและโครงร่างโครงร่างเซลล์ของไมโครทูบูล ซึ่งจะทำให้การเชื่อมต่อระหว่างสภาพแวดล้อมภายในเซลล์และเมทริกซ์นอกเซลล์เสร็จสมบูรณ์
ปลาย N ที่มีโดเมนการจับแอกติน 1 (ABD1) ประกอบด้วยโดเมนคาโมโลดูลินโฮโมโลยี (CH) สองโดเมนที่จำเป็นสำหรับอันตรกิริยากับ F-แอคตินและยึดไอโซฟอร์ม γ-แอคตินเข้ากับซาร์โคเลมมา42,43ไดสโตรฟินอาจส่งผลต่อความหนืดโดยรวมของคาร์ดิโอไมโอไซต์โดยการเกาะติดกับโครงร่างโครงร่างของเซลล์ใต้ผิวหนัง และการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในปมประสาทกระดูกซี่โครงสนับสนุนการมีส่วนร่วมในการถ่ายโอนกลไกและการป้องกันกลไก
โดเมนแกนกลางประกอบด้วยโปรตีนทำซ้ำที่มีลักษณะคล้ายสเปกตรัม 24 ตัว ซึ่งแต่ละโปรตีนมีความยาวกรดอะมิโนประมาณ 100 ตัวการทำซ้ำของสเปกตรัมจะสลับกับโดเมนบานพับสี่โดเมน ทำให้โปรตีนมีความยืดหยุ่นและมีความสามารถในการขยายตัวในระดับสูงการเกิดซ้ำของไดสโตรฟินสเปคตรินสามารถเกิดขึ้นได้ภายในช่วงแรงทางสรีรวิทยา (15-30 pN) ซึ่งขยายจาก 21 นาโนเมตรถึง 84 นาโนเมตร แรงที่เกิดขึ้นได้สำหรับการหดตัวของไมโอซิน 46คุณสมบัติเหล่านี้ของโดเมนทำซ้ำสเปกตรัมทำให้ดิสโทรฟินทำหน้าที่เป็นตัวดูดซับแรงกระแทกระดับโมเลกุล
แกนกลางของ Dp427m ช่วยให้มั่นใจได้ถึงตำแหน่งใน sarcolemma โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านปฏิกิริยาที่ไม่ชอบน้ำและไฟฟ้าสถิตกับฟอสฟาติดิลซีรีน 47,48สิ่งที่น่าสนใจคือแกนกลางของ dystrophin มีปฏิกิริยาแตกต่างกับ sarcolemma phospholipids ในเนื้อเยื่อโครงกระดูกและหัวใจ ซึ่งอาจสะท้อนถึงรูปแบบสปริงที่แตกต่างกันที่สำคัญในขณะที่กล้ามเนื้อโครงร่างก็สัมพันธ์กับ R10-R1249 เช่นกัน
การเชื่อมโยงกับโครงร่างโครงร่างโครงร่างเซลล์ γ-actin ต้องใช้ ABD2 spectrin ซ้ำบริเวณ 11–17 ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโนพื้นฐานที่ตกค้างและแตกต่างจากโดเมน CH ที่มีผลผูกพันกับ F-actinไมโครทูบูลมีปฏิกิริยาโดยตรงกับโดเมนหลักของดิสโทรฟีน ปฏิกิริยานี้ต้องมีสเปกตรัมตกค้างซ้ำ 4-15 และ 20-23 และจำเป็นต้องมีแอนไคริน บี เพื่อป้องกันการก่อตัวของไมโครทูบูลในบริเวณนี้ท่อขาด 50,51,52.ช่องว่างระหว่างไมโครทูบูลและดิสโทรฟินแสดงให้เห็นว่าทำให้พยาธิสภาพของ DMD รุนแรงขึ้นโดยการเพิ่มสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (X-ROS)
โดเมน CR ผ่านทาง ankyrin B เป็นอีกหนึ่งจุดยึดสำหรับ sarcolemmal phospholipidsจำเป็นต้องใช้ Ankyrin-B และ ankyrin-G สำหรับตำแหน่งซี่โครงของ dystrophin/DGC และการขาดหายไปส่งผลให้เกิดรูปแบบ sarcolemmal แบบกระจายของ DGC52
โดเมน CR มีโดเมนการจับ WW ที่โต้ตอบโดยตรงกับมาตรฐานการจับ PPxY ของ β-DGด้วยการเกาะติดกับคอมเพล็กซ์ dystrophin-glycan dystrophin จะช่วยเชื่อมโยงระหว่างภายในและภายนอกเซลล์ให้สมบูรณ์54การเชื่อมต่อนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อกล้ามเนื้อโครงร่าง ดังที่เห็นได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าการหยุดชะงักของการเชื่อมต่อระหว่าง ECM และภายในเซลล์ทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อเสื่อมซึ่งจำกัดชีวิตได้
ในที่สุด โดเมน CT เป็นพื้นที่ที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงซึ่งก่อตัวเป็นเกลียวขดและมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเชื่อมโยงกับ α-dystrobrevin และ α1-, β1-syntrophins55,56α-dystrobrevin จับกับโดเมน CT ของ dystrophin และให้ความต้านทานเพิ่มเติมต่อ dystrophin ใน sarcolemma57
ในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนและทารกในครรภ์ ยูโทรฟินถูกแสดงออกอย่างกว้างขวางในเนื้อเยื่อต่าง ๆ รวมถึงเซลล์บุผนังหลอดเลือด เนื้อเยื่อประสาท และเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่าง58ยูโทรฟินแสดงออกมาโดย UTRN ที่อยู่บนโครโมโซม 6q และเป็นออโตล็อกดิสโทรฟินที่มีความคล้ายคลึงกับโปรตีน 80%ในระหว่างการพัฒนา ยูโทรฟินจะอยู่เฉพาะที่ในซาร์โคเลมมา แต่จะถูกยับยั้งอย่างเห็นได้ชัดในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่างหลังคลอด ซึ่งถูกแทนที่ด้วยดีสโตรฟินหลังคลอด การแปลยูโทรฟินเฉพาะที่นั้นจำกัดอยู่ที่เส้นเอ็นและจุดเชื่อมต่อประสาทและกล้ามเนื้อของกล้ามเนื้อโครงร่าง58,59
คู่ที่มีผลผูกพันกับยูโทรฟินนั้นมีความคล้ายคลึงกันในวงกว้างกับคู่ของดิสโทรฟิน แม้ว่าจะมีการอธิบายความแตกต่างที่สำคัญบางประการแล้วก็ตามตัวอย่างเช่น dystrophin ทำปฏิกิริยากับ β-DG ผ่านทางโดเมน WW ซึ่งได้รับการเสถียรโดยโดเมน ZZ (ตั้งชื่อตามความสามารถในการจับไอออนสังกะสีสองตัว) ภายในภูมิภาค CT โดยที่กรดซิสเตอิกตกค้าง 3307-3354 มีความสำคัญเป็นพิเศษสำหรับปฏิกิริยานี้ 60 ., 61. Utrophin ยังจับกับ β-DG ผ่านทางโดเมน WW/ZZ แต่สารตกค้างที่แน่นอนที่สนับสนุนปฏิกิริยานี้แตกต่างจากสารตกค้างของ dystrophin (3307–3345 ใน dystrophin และ 3064–3102 ใน utrophin) 60,61ที่สำคัญ การจับกับ β-DG ของ utrophin กับ β-DG นั้นต่ำกว่าประมาณ 2 เท่าเมื่อเทียบกับ dystrophin 61 มีรายงานว่า Dystrophin จับกับ F-actin ผ่านสเปกตรัมซ้ำ 11–17 ในขณะที่ตำแหน่งที่คล้ายกันใน utrophin ไม่สามารถจับกับ F-actin ได้ แม้แต่ที่ มีความเข้มข้นสูง แต่สามารถโต้ตอบผ่านโดเมน CH ได้แอคชั่น 62,63,64.สุดท้าย utrophin ไม่สามารถจับกับ microtubules ต่างจาก dystrophin ได้
ในทางชีวกลศาสตร์ การทำซ้ำของยูโทรฟินสเปคตรินมีรูปแบบที่ชัดเจนเมื่อเปรียบเทียบกับดิสโทรฟิน65Utrophin-spectrin เกิดขึ้นซ้ำด้วยแรงที่สูงกว่า คล้ายกับ titin แต่ไม่ใช่ dystrophin65สิ่งนี้สอดคล้องกับตำแหน่งและบทบาทในการส่งแรงยืดหยุ่นแบบแข็งที่จุดเชื่อมต่อเอ็น แต่อาจทำให้ยูโทรฟินไม่เหมาะสมที่จะทำหน้าที่เป็นสปริงโมเลกุลในแรงบัฟเฟอร์ที่เกิดจากการหดตัว 65เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความสามารถในการถ่ายโอนทางกลไกและความสามารถในการบัฟเฟอร์ทางกลไกอาจเปลี่ยนแปลงเมื่อมีการแสดงออกของยูโทรฟินมากเกินไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อได้รับคู่/กลไกที่มีผลผูกพันที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้จำเป็นต้องมีการศึกษาทดลองเพิ่มเติม
จากมุมมองด้านการใช้งาน ความจริงที่ว่ายูโทรฟินเชื่อกันว่ามีผลคล้ายกับดิสโทรฟิน ทำให้เป็นเป้าหมายในการรักษาสำหรับ DMD66,67ในความเป็นจริง ผู้ป่วย DMD บางรายแสดงให้เห็นว่ามีการแสดงออกถึงยูโทรฟินมากเกินไป ซึ่งอาจเป็นกลไกในการชดเชย และฟีโนไทป์นั้นได้รับการฟื้นฟูอย่างประสบความสำเร็จในแบบจำลองเมาส์ที่มีการแสดงออกมากเกินไปของยูโทรฟิน 68แม้ว่าการควบคุมยูโทรฟินเป็นกลยุทธ์ในการรักษาที่เป็นไปได้ แต่การพิจารณาถึงความแตกต่างอย่างเป็นทางการและเชิงหน้าที่ระหว่างยูโทรฟินกับดิสโทรฟิน และประโยชน์ในการกระตุ้นการแสดงออกมากเกินไปด้วยการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นที่เหมาะสมตามแนวซาร์โคเลมมา ทำให้กลยุทธ์ระยะยาวของยูโทรฟินยังไม่ชัดเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งพาหะเพศหญิงแสดงรูปแบบโมเสกของการแสดงออกของยูโทรฟิน และอัตราส่วนระหว่างดิสโทรฟินและยูโทรฟินอาจส่งผลต่อระดับของคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัวในผู้ป่วยเหล่านี้ 69 แม้ว่าแบบจำลองของพาหะของพาหะจะแสดงแล้วก็ตาม.
คอมเพล็กซ์ย่อย dystroglycan ประกอบด้วยโปรตีนสองตัวคือ α- และ β-dystroglycan (α-, β-DG) ทั้งคู่คัดลอกมาจากยีน DAG1 จากนั้นจึงแยกออกหลังการแปลเป็นโปรตีนสององค์ประกอบ 71α-DG มีไกลโคซิเลตสูงในลักษณะนอกเซลล์ของ DGC และมีปฏิกิริยาโดยตรงกับโพรลีนที่ตกค้างในลามินิน α2 เช่นเดียวกับ agrin72 และ picaculin73 และบริเวณ CT/CR ของ dystrophin73,74,75,76ไกลโคซิเลชันที่เชื่อมโยงกับ O โดยเฉพาะเรซิดิวซีรีน เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับอันตรกิริยาของมันกับ ECMวิถีไกลโคซิเลชันประกอบด้วยเอนไซม์หลายชนิดซึ่งการกลายพันธุ์ทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อเสื่อม (ดูตารางที่ 1 เพิ่มเติม)ซึ่งรวมถึง O-mannosyltransferase POMT2, fucutin และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ fucutin (FKRP), ribitol phosphotransferases สองตัวที่เพิ่ม ribitol ฟอสเฟตควบคู่เข้าไปใน core glycan และโปรตีน LARGE1 ที่เพิ่มไซโลสและกลูโคสโพลีแซ็กคาไรด์ของกรดยูโรนิกเชิงเส้นหรือที่เรียกว่าเมทริกซ์ไกลแคนที่ส่วนท้ายของไกลแคน77FKRP ยังมีส่วนร่วมในการพัฒนาและบำรุงรักษา ECM และการกลายพันธุ์ในนั้นทำให้การแสดงออกของลามิเนต α2 และ α-DG77,78,79 ลดลงนอกจากนี้ FKRP ยังสามารถควบคุมการก่อตัวของแผ่นฐานและเมทริกซ์นอกเซลล์ของหัวใจผ่านทางไกลโคซิเลตไฟโบรเนกติน 80
β-DG มีมาตรฐานการเชื่อมโยง PPxY ที่แปลและแยก YAP12 โดยตรงนี่เป็นการค้นพบที่น่าสนใจ เนื่องจากเป็นการบอกเป็นนัยว่า DGC ควบคุมวัฏจักรของเซลล์คาร์ดิโอไมโอไซต์α-DH ใน cardiomyocytes ของทารกแรกเกิดมีปฏิกิริยากับ agrin ซึ่งส่งเสริมการฟื้นฟูหัวใจและการสลาย DGC76 เนื่องจากการสุกของเซลล์เมื่อ cardiomyocytes เจริญเต็มที่ การแสดงออกของ aggrin จะลดลงตามลามินิน ซึ่งคิดว่ามีส่วนช่วยในการจับกุมวัฏจักรของเซลล์Morikawa12 แสดงให้เห็นว่าการล้มลงสองเท่าของ dystrophin และ salvador ซึ่งเป็นตัวควบคุมเชิงลบของ YAP นำไปสู่การเพิ่มจำนวนมากเกินไปของ cardiomyocytes ในกระเพาะรูเมนที่ก่อให้เกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายสิ่งนี้นำไปสู่แนวคิดที่น่าตื่นเต้นว่าการจัดการ YAP อาจมีคุณค่าทางคลินิกในการป้องกันการสูญเสียเนื้อเยื่อหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตายดังนั้นการสลาย DGC ที่เกิดจาก agrin สามารถเป็นตัวแทนของแกนที่ช่วยให้สามารถเปิดใช้งาน YAP และเป็นหนทางที่เป็นไปได้สำหรับการฟื้นฟูหัวใจ
ในทางกลไก จำเป็นต้องใช้ α- และ β-DG เพื่อรักษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างซาร์โคเลมมาและชั้นฐาน 81อินทิกรินทั้ง α-DG และ α7 มีส่วนช่วยในการสร้างแรงในปมประสาทกระดูกซี่โครง และการสูญเสีย α-DG ทำให้เกิดการแยกซาร์โคเลมมาออกจากแผ่นฐาน ส่งผลให้เนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่างเสี่ยงต่อความเสียหายที่เกิดจากการหดตัวตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ คอมเพล็กซ์ dystroglycan ควบคุมการหมุนเวียนโดยรวมของ DGCs โดยที่การจับกับลิแกนด์ลามินินของ cognate ส่งผลให้เกิดไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่นของแม่ลายที่มีผลผูกพัน PPPY ของ β-DG892ไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่นในที่นี้ส่งเสริมการแยกชิ้นส่วนดิสโทรฟิน ซึ่งจะพลิกคอมเพล็กซ์ DGCในทางสรีรวิทยากระบวนการนี้ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวด ซึ่งไม่มีอยู่ในกล้ามเนื้อเสื่อม แม้ว่ากลไกพื้นฐานที่ควบคุมกระบวนการนี้จะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
มีการแสดงการยืดแบบ Cyclic เพื่อกระตุ้นเส้นทาง ERK1/2 และ AMPK ผ่านทาง dystrophin complex และโปรตีน plectin83 ที่เกี่ยวข้องเพคตินและดีสโตรกลีแคนร่วมกันไม่เพียงแต่จำเป็นจะต้องทำหน้าที่เป็นโครงค้ำยันเท่านั้น แต่ยังต้องมีส่วนร่วมในการถ่ายทอดทางกลไกด้วย และการล้มลงของเพลกตินทำให้กิจกรรมของ ERK1/2 และ AMPK83 ลดลงเพคตินยังจับกับเดสมินเส้นใยระดับกลางของไซโตสเกเลทัล และการแสดงออกที่มากเกินไปของเดสมินได้รับการแสดงเพื่อปรับปรุงฟีโนไทป์ของโรคในหนู mdx:desmin และ mdx ซึ่งเป็นแบบจำลองเมาส์ที่น่าพิศวงคู่ DMD84ด้วยการโต้ตอบกับ β-DG เพคตินจะผูก DGC ทางอ้อมกับส่วนประกอบของโครงร่างโครงร่างนี้นอกจากนี้ dystroglycan ยังทำปฏิกิริยากับโปรตีนที่มีผลผูกพันกับตัวรับการเจริญเติบโต 2 (Grb2) ซึ่งเป็นที่รู้กันว่าเกี่ยวข้องกับการจัดเรียงเซลล์โครงร่างใหม่การเปิดใช้งาน Ras โดยอินทิกรินนั้นแสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางผ่าน Grb2 ซึ่งอาจเป็นหนทางที่เป็นไปได้สำหรับ crosstalk ระหว่างอินทิกรินและ DGC86
การกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับไกลโคซิเลชันของ α-DH ทำให้เกิดอาการที่เรียกว่ากล้ามเนื้อเสื่อมDystroglycanopathies แสดงความแตกต่างทางคลินิก แต่ส่วนใหญ่เกิดจากการหยุดชะงักในอันตรกิริยาระหว่าง α-DG และลามิเนต α277Dystrophiglicanoses ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ปฐมภูมิใน DAG1 โดยทั่วไปนั้นหายากมาก อาจเป็นเพราะพวกมันเป็นตัวอ่อนถึงตาย ดังนั้นจึงยืนยันถึงความจำเป็นในการเชื่อมโยงเซลล์กับ ECMซึ่งหมายความว่าโรค dystrophic glycan ส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ของโปรตีนทุติยภูมิที่เกี่ยวข้องกับไกลโคซิเลชันตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ใน POMT1 ทำให้เกิดกลุ่มอาการ Walker-Warburg ที่รุนแรงมาก ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคืออายุขัยที่สั้นลงอย่างเห็นได้ชัด (น้อยกว่า 3 ปี)88อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ของ FKRP ปรากฏเด่นชัดว่าเป็นกล้ามเนื้อแขนขา-เอวเสื่อม (LGMD) ซึ่งโดยปกติ (แต่ไม่เสมอไป) ค่อนข้างไม่รุนแรงอย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ใน FKRP ได้รับการแสดงให้เห็นว่าเป็นสาเหตุที่หาได้ยากของ WWS89มีการระบุการกลายพันธุ์จำนวนมากใน FKRP ซึ่งการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้ง (ประมาณ 826>A) มักทำให้เกิด LGMD2I90
LGMD2I เป็นภาวะกล้ามเนื้อเสื่อมที่ค่อนข้างรุนแรง ซึ่งกลไกการเกิดโรคมีพื้นฐานมาจากการหยุดชะงักของการเชื่อมต่อระหว่างเมทริกซ์นอกเซลล์และโครงร่างโครงร่างเซลล์ในเซลล์ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ไม่ชัดเจนนักในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในยีนเหล่านี้ และแน่นอนว่าแนวคิดนี้สามารถใช้ได้กับโปรตีน DSC อื่นๆเหตุใดผู้ป่วยบางรายที่มีการกลายพันธุ์ของ FKRP จึงแสดงฟีโนไทป์ของโรคที่สอดคล้องกับ WWS ในขณะที่บางรายมี LGMD2Iคำตอบสำหรับคำถามนี้อาจอยู่ใน i) ขั้นตอนใดของวิถีไกลโคซิเลชันที่ได้รับผลกระทบจากการกลายพันธุ์ หรือ ii) ระดับของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำในขั้นตอนใดก็ตามภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำของ α-DG อาจยังคงมีปฏิสัมพันธ์กับ ECM ในระดับหนึ่ง ซึ่งส่งผลให้ฟีโนไทป์โดยรวมอ่อนลง ในขณะที่การแยกตัวออกจากเมมเบรนชั้นใต้ดินจะเพิ่มความรุนแรงของฟีโนไทป์ของโรคผู้ป่วย LGMD2I พัฒนา DCM เช่นกัน แม้ว่าจะมีการบันทึกไว้น้อยกว่า DMD แต่ก็กระตุ้นให้เกิดความเร่งด่วนในการทำความเข้าใจการกลายพันธุ์เหล่านี้ในบริบทของคาร์ดิโอไมโอไซต์
คอมเพล็กซ์ย่อย sarcospan-sarcoglycan ส่งเสริมการสร้าง DHA และโต้ตอบโดยตรงกับ β-DHซาร์โคไกลแคนในเนื้อเยื่อหัวใจมีสี่ทิศทางเดียว: α, β, γ และ δ91มีการอธิบายเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการกลายพันธุ์ของ c.218C> T missense ใน exon 3 ของยีน SGCA และการลบแบบเฮเทอโรไซกัสบางส่วนใน exons 7–8 ทำให้เกิด LGMD2D92อย่างไรก็ตาม ในกรณีนี้ ผู้เขียนไม่ได้ประเมินฟีโนไทป์ของหัวใจ
กลุ่มอื่นๆ พบว่า SGCD ในแบบจำลอง porcine93 และ mouse94 ส่งผลให้การแสดงออกของโปรตีนลดลงในซับคอมเพล็กซ์ sarcoglycan ซึ่งรบกวนโครงสร้างโดยรวมของ DGC และนำไปสู่ ​​DCMนอกจากนี้ 19% ของผู้ป่วยทั้งหมดที่มีการกลายพันธุ์ของ SGCA, SGCB หรือ SGCG ได้รับการรายงานว่ามีคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัว และ 25% ของผู้ป่วยทั้งหมดยังต้องการเครื่องช่วยหายใจ95
การกลายพันธุ์แบบถอยใน sarcoglycan (SG) δ ส่งผลให้เกิดการลดลงหรือไม่มีสารเชิงซ้อนของ sarcoglycan โดยสมบูรณ์ และด้วยเหตุนี้ DGC ในเนื้อเยื่อหัวใจ และมีหน้าที่รับผิดชอบต่อ LGMD และ DCM96 ที่เกี่ยวข้องสิ่งที่น่าสนใจคือการกลายพันธุ์ที่โดดเด่นและเชิงลบใน SG-δ นั้นจำเพาะต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด และเป็นสาเหตุของคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัวในครอบครัวการกลายพันธุ์แบบเด่น-ลบของ SG-δ R97Q และ R71T แสดงให้เห็นว่ามีการแสดงออกอย่างเสถียรในคาร์ดิโอไมโอไซต์ของหนู โดยไม่มีการด้อยค่าอย่างมีนัยสำคัญของ DGC98 ทั้งหมดอย่างไรก็ตาม เซลล์หัวใจที่มีการกลายพันธุ์เหล่านี้ไวต่อความเสียหายของซาร์โคเลมมา การซึมผ่านได้ และความผิดปกติทางกลไกมากกว่าภายใต้ความเครียดทางกล ซึ่งสอดคล้องกับฟีโนไทป์ DCM98
Sarcospan (SSPN) เป็นเตตร้าพานินขนาด 25 kDa ที่มีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในซับคอมเพล็กซ์ sarcoglycan และเชื่อกันว่าทำหน้าที่เป็นโครงโปรตีน99,100ในฐานะที่เป็นโครงโปรตีน SSPN ทำให้การแปลเป็นภาษาท้องถิ่นและไกลโคซิเลชันของ α-DG99,101 มีความเสถียรพบว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ SSPN ในแบบจำลองเมาส์ช่วยเพิ่มการจับกันระหว่างกล้ามเนื้อและลามิเนต 102นอกจากนี้ SSPN ยังแสดงให้เห็นว่ามีปฏิสัมพันธ์กับอินทิกริน โดยแนะนำระดับของ crosstalk ระหว่างคณะกรรมการซี่โครงทั้งสอง, DGC และโครงสร้างไกลโคโปรตีนอินทิกริน - ทาลิน - วินคูลิน 100, 101, 102การล้มลงของ SSPN ยังส่งผลให้α7β1เพิ่มขึ้นในกล้ามเนื้อโครงร่างของเมาส์
การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ sarcospan ช่วยเพิ่มการเจริญเติบโตและ glycosylation ของ α-DG ในเนื้อเยื่อหัวใจโดยไม่ขึ้นอยู่กับการล้มลงของ galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) ในแบบจำลองเมาส์ mdx ของ DMD ซึ่งช่วยบรรเทาฟีโนไทป์ของโรค 101 การเพิ่ม glycosylation ของ dystroglycan complex อาจช่วยเพิ่มปฏิสัมพันธ์กับ ECM จึงช่วยบรรเทาโรคได้มากที่สุดยิ่งไปกว่านั้น พวกเขาได้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกที่มากเกินไปของ sarcospan ช่วยลดการทำงานร่วมกันของ integrin β1D กับ DGCs โดยเน้นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของ sarcospan ในการควบคุมของ integrin complexes
ซินโทรฟินเป็นตระกูลของโปรตีนขนาดเล็ก (58 กิโลดาลตัน) ที่แปลเป็น DGCs ไม่มีการทำงานของเอนไซม์ภายในตัวมันเอง และทำหน้าที่เป็นตัวปรับต่อโมเลกุล103,104ไอโซฟอร์มห้าชนิด (α-1, β-1, β-2, γ-1 และ γ-2) ได้รับการระบุซึ่งแสดงการแสดงออกจำเพาะของเนื้อเยื่อ โดยไอโซฟอร์มของ α-1 แสดงออกอย่างเด่นชัดในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่าง 105ซินโตรฟินเป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ที่สำคัญที่อำนวยความสะดวกในการสื่อสารระหว่างดิสโทรฟินและโมเลกุลการส่งสัญญาณ รวมถึงการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ของเซลล์ประสาท (nNOS) ในกล้ามเนื้อโครงร่างα-ซินโทรฟินโต้ตอบโดยตรงกับโดเมนซ้ำของดิสโทรฟิน 16-17 สเปกตรัม ซึ่งจะจับกับแม่ลายที่มีผลผูกพัน nNOS106,107 PDZ
ซินโตรฟินยังมีปฏิกิริยากับดิสโตรเบรวินผ่านโดเมนที่มีผลผูกพันกับ PH2 และ SU และพวกมันยังมีปฏิกิริยากับแอกตินโครงร่างโครงร่างเซลล์ 108แท้จริงแล้ว ซินโทรฟินดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเปลี่ยนแปลงของโครงร่างโครงร่างของเซลล์ และไอโซฟอร์มของ α และ β สามารถโต้ตอบโดยตรงกับ F-actin 108 และอาจมีบทบาทในการควบคุมแรงดึงและชีวกลศาสตร์ของเซลล์ ผล.นอกจากนี้ ยังมีการแสดงซินโทรฟินเพื่อควบคุมโครงร่างโครงร่างของเซลล์ผ่าน Rac1109
การปรับระดับซินโทรฟินสามารถฟื้นฟูการทำงานได้ และการศึกษาล่าสุดโดยใช้ mini-dystrophin แสดงให้เห็นว่าโครงสร้าง ΔR4-R23/ΔCT สามารถฟื้นฟู α-syntrophin เช่นเดียวกับโปรตีน DGC อื่น ๆ ให้อยู่ในระดับที่เทียบได้กับ WT mdx cardiomyocytes
นอกจากบทบาทในการควบคุมโครงร่างโครงร่างแล้ว ซินโทรฟินยังได้รับการบันทึกไว้เป็นอย่างดีในการควบคุมช่องไอออน 111,112,113มาตรฐานที่มีผลผูกพันกับ PDZ ของซินโทรฟินจะควบคุมช่อง Nav1.5111 ที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้าของหัวใจ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างความตื่นเต้นและการนำไฟฟ้าของหัวใจสิ่งที่น่าสนใจในแบบจำลองเมาส์ mdx ช่อง Nav1.5 ถูกพบว่ามีการลดระดับลงและพบภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะในสัตว์ 111นอกจากนี้ ตระกูลของช่องไอออนที่ไวต่อกลไก ซึ่งเป็นช่องทางที่มีศักยภาพของตัวรับชั่วคราว (TRPC) ได้รับการแสดงให้เห็นว่าถูกควบคุมโดย α1-syntrophin ในเนื้อเยื่อหัวใจ 113 และการยับยั้ง TRPC6 ได้แสดงให้เห็นว่าปรับปรุงภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะในเมาส์รุ่น DMD112มีรายงานว่ากิจกรรม TRPC6 ที่เพิ่มขึ้นใน DMD ส่งผลให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ซึ่งบรรเทาลงเมื่อใช้ร่วมกับ PKG 112ในทางกลไก การสูญเสียดิสโทรฟินจะส่งเสริมการไหลเข้าของ [Ca2+]i ที่เกิดจากการยืด ซึ่งทำหน้าที่ต้นทางของ TRPC6 เพื่อกระตุ้นมัน ดังที่แสดงในคาร์ดิโอไมโอไซต์และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด 112,114การกระตุ้นมากเกินไปของ TRPC6 เพื่อยืดออกทำให้ TRPC6 เป็นกลไกหลักและเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพใน DMD112,114
การสูญเสียดิสโทรฟินนำไปสู่การสลายหรือการปราบปรามอย่างชัดเจนของคอมเพล็กซ์ DGC ทั้งหมด โดยสูญเสียการทำงานของการป้องกันทางกลและการถ่ายโอนทางกลหลายอย่างในเวลาต่อมา ส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์ที่เป็นหายนะที่พบในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่างใน DMDดังนั้นจึงอาจสมเหตุสมผลที่จะพิจารณาว่า RSK ทำงานร่วมกันและส่วนประกอบแต่ละส่วนขึ้นอยู่กับการมีอยู่และการทำงานของส่วนประกอบอื่นๆนี่เป็นเรื่องจริงโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ dystrophin ซึ่งดูเหมือนจะจำเป็นสำหรับการประกอบและการแปล sarcolemma complex ใน cardiomyocytesแต่ละส่วนประกอบมีบทบาทพิเศษในการมีส่วนทำให้ซาร์โคเลมมามีเสถียรภาพโดยรวม การแปลโปรตีนเสริมที่สำคัญเฉพาะที่ การควบคุมช่องไอออนและการแสดงออกของยีน และการสูญเสียโปรตีนเพียงตัวเดียวใน DGC นำไปสู่การควบคุมที่ผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจทั้งหมด
ดังที่แสดงไว้ข้างต้น โปรตีน DGC จำนวนมากเกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดทางกลไกและการส่งสัญญาณ และดิสโทรฟินเหมาะสมอย่างยิ่งกับบทบาทนี้หาก DGC อยู่ในซี่โครง นี่เป็นการยืนยันความเห็นว่ามันมีส่วนร่วมในการถ่ายทอดทางกลพร้อมกับอินทิกรินดังนั้น DGCs จึงได้รับการถ่ายโอนแรงแบบแอนไอโซทรอปิกทางกายภาพและมีส่วนร่วมในการจัดเรียงกลไกทางกลและโครงร่างใหม่ของสภาพแวดล้อมจุลภาคในเซลล์ซึ่งสอดคล้องกับแบบจำลองแรงดึงนอกจากนี้ Dp427m ยังบัฟเฟอร์แรงทางชีวกลศาสตร์ที่เข้ามาโดยการขยายสเปกตรัมซ้ำภายในโดเมนแกนกลางของมัน ดังนั้นจึงทำหน้าที่เป็นกลไกป้องกันกลไกโดยคงแรงคลี่คลาย 25 pN ในช่วง 800 นาโนเมตรที่ขยายออกไปโดยการแยกตัว dystrophin สามารถ "บัฟเฟอร์" แรงของการหดตัวและผ่อนคลายที่เกิดจาก cardiomyocytes10เมื่อพิจารณาถึงความหลากหลายของโปรตีนและฟอสโฟลิปิดที่ทำปฏิกิริยากับโดเมนซ้ำของสเปกตรัม จึงเป็นที่น่าสนใจที่จะคาดเดาว่าสเปกตรัมที่คลี่คลายซ้ำ ๆ จะเปลี่ยนจลนพลศาสตร์การจับตัวของโปรตีนที่ไวต่อกลไกในลักษณะที่คล้ายคลึงกับของทาลิน 116,117,118 หรือไม่อย่างไรก็ตาม เรื่องนี้ยังไม่ได้รับการพิจารณา และจำเป็นต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติม